Au début de son pontificat, Innocent III s'inquiète de l'influence grandissante de l'Église cathare en Occitanie. Il tente à plusieurs reprise d'initier une croisade contre cette hérésie, d'abord auprès de la noblesse et du haut-clergé occitan puis auprès du roi de France Philippe Auguste, sans grand succès.

Durant cette période, de nombreux prêtres envoyés par le pape et ses légats prêchent publiquement contre le catharisme. C'est en rencontrant une de ces délégations, dont les efforts sont infructueux, que Dominique de Guzmán a l'idée de créer l'Ordre des Prêcheurs qui prend modèle sur la prédication itinérante de Jésus afin de mieux toucher les populations locales.

En 1208, l'assassinat du légat du pape, Pierre de Castelnau sert d'élément déclencheur à la croisade. L'appel du pape est enfin entendu par quelques barons français qui prennent la croix à titre individuel, sans engager la couronne de France.

Celle-ci se porte en premier lieu contre les terres des Trencavel. Les troupes s'emparent de la ville de Béziers (1209). Toute la population de la ville, catholiques et hérétiques confondus, périt dans le sac de Béziers. Puis les troupes se dirigent vers la ville de Carcassonne où elles parviennent le 28 juillet. Le siège dure du 1er au 15 août. Il est terrible. Pour sauver son peuple Trencavel se rend aux croisés. Il est aussitôt jeté dans un cachot de sa propre cité et meurt le 10 novembre 1209, officiellement de dysenterie, très probablement empoisonné. Puis les croisés attaquent la cité de Minerve (Minervois) où l'on brûle des hérétiques sur le bûcher (1210).

Les possessions des Trencavel sont mises en proie par le pape, ce qui autorise les barons à s'emparer de leur terres. Au cours de cette première phase, Simon de Montfort est nommé chef temporel de la croisade. En l'espace de deux années, les terres des Trencavels sont soumises. Une guerre dite de châteaux s'ensuit, les seigneurs temporairement soumis se soulevant régulièrement alors que Simon de Montfort tente d'encercler Toulouse en prenant possession des villes et forteresses du Lauragais et du Quercy.

La croisade dépasse alors le cadre religieux et prend également une dimension politique, les Trencavels étant par leur vicomté de Carcassonne et de Razès vassaux du roi Pierre II d'Aragon et le comte de Toulouse Raymond VI ayant pris soin de prêter allégeance à ce roi également. Le conflit débouche sur la bataille de Muret en 1213 où les forces méridionales sont écrasées. Continuant sur cette lancée, Simon de Montfort finit par conquérir également le comté de Toulouse, déposant ainsi Raymond VI et recevant la soumission de Toulouse. Face à ces succès de la croisade des barons, le royaume de France commence à porter de l'intérêt aux évènements

A partir de 1216, le fils de Raymond VI, Raymond VII de Toulouse déclenche une vague d'insurrections contre l'occupant venu du nord. De nombreuses villes et places fortes se soulèvent alors. Toulouse n'est pas en reste. En 1218, lors du siège donné par Simon de Montfort pour reprendre la ville, ce dernier est tué.

Le devenir de la croisade est alors entre les mains de son fils, Amaury de Montfort qui ne parvient pas à conserver les conquêtes de son père.

Vers 1224, les seigneurs occitans ont repris leurs droits et leurs possessions.

1226 marque le début de la croisade du roi de France, qui est alors Louis VIII, le fils de Philippe Auguste. Il s'ensuit une brève reconquête, entérinée par le traité de Meaux-Paris. Ce dernier signe la fin officielle de la croisade des albigeois et scelle le sort de l'autonomie occitane.

L'hérésie cathare est en réalité toujours présente sur les terres des seigneurs méridionaux. L'Inquisition est alors créée dans le but de l'extirper l'hérésie, les cathares mais également les vaudois souffrent de cette répression.

Ceci occasionne encore plusieurs soulèvements (tel le siège de Carcassonne en 1240), et la prise de forteresses qui ne s'étaient pas encore soumises (telles les châteaux de Montségur en 1244 et de Quéribus en 1255).

L'Inquisition reste encore active dans cette partie du royaume pendant environ trois quarts de siècle jusqu'à ce que le catharisme soit complètement éteint.

Cette croisade a eu des répercussions autant sur le plan religieux que sur le plan politique.

Sur le plan religieux d'abord, les conséquences directes sont l'élimination du catharisme en Occitanie, la création de l'Ordre des Prêcheurs (les dominicains) et la création de l'Inquisition médiévale.

Sur le plan politique, la comté de Toulouse et de Foix et les vicomtés Trencavel étaient vassales du roi de France en théorie, mais indépendantes par rapport à ce dernier de fait, tout en subissant l'influence du royaume d'Aragon. La croisade bouscule cette donne, les anciennes vicomtés Trencavel devenant en partie des sénéchaussées royales et la région bascule sous l'influence réelle de la couronne de France.

En définitive, c'est le royaume de France qui retire le plus de bénéfices de ce conflit dans lequel il ne voulait pas s'impliquer au départ.